Michael Scofield (Wentworth Miller, Joan of Arcadia) é um homem desesperado numa situação desesperadora. Seu irmão, Lincoln Burrows (Dominic Purcell, John Doe), está no corredor da morte e será executado em alguns meses, após ser condenado por um assassinato que Michael está convencido que Lincoln não cometeu.
Sem outras opções e com o tempo diminuindo, Michael assalta um banco para que ele seja preso e levado para a penitenciária estadual Fox River, o mesmo local onde seu irmão está cumprindo pena. Uma vez lá dentro, Michael — um engenheiro civil com as plantas da prisão — começa a executar um elaborado plano para libertar Lincoln e provar a inocência dele.